Peter Parker/Spider-Man (Tom Holland) braucht dringend eine Auszeit. Seit dem Kampf mit Thanos, der die Welt erschütterte, an dem das Avengers-Team zerbrach und Spider-Mans Mentor Tony Stark umkam, ist Parker vom Wunsch beseelt, ein normales Leben zu führen. Eine Klassenfahrt nach Europa könnte da genau das Richtige sein. Dabei könnte er mit seinem Freund Ned (Jacob Batalon) abhängen und M.J. (Zendaya) endlich seine Liebe gestehen. Er müsste endlich nicht mehr ständig die Welt retten, sondern könnte tun, was Teenager in seinem Alter normalerweise so tun. Aber er kann dem Superheldenleben nicht entkommen. Nick Fury (Samuel L. Jackson) sitzt ihm im Nacken und seine Tante May (Marisa Tomei) packt für alle Fälle das Spider-Man Kostüm ein. Und so kommt es, wie es kommen musste: Als Venedig von einer mysteriösen Kreatur attackiert wird, muss Parker abermals als Spider-Man eingreifen. Aber er ist nicht allein im Kampf gegen das Böse. Er wird von einem neuen Superhelden namens "Mysterio" (Jake Gyllenhaal) unterstützt, der behauptet, aus einem alternativen Universum zu kommen. Parker sieht in Mysterio jenen Mann, der das Zepter des führenden Superhelden der Welt übernehmen könnte. So zwingt Parker Mysterio seine von Tony Stark entwickelte Technologie geradezu auf. Für ein "normales" Leben ist er sogar bereit, einen ihm von Tony anvertrauten Gegenstand an Mysterio abzugeben, der bei zukünftigen Weltrettungsmissionen eine entscheidende Rolle spielen könnte. Als die Klassenfahrt durch Europa weitergeht, zeigt sich dann aber schnell, dass Peter einen schrecklichen Fehler gemacht hat.

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