Die Pechsträhne: Ein wunderbarer Tag! Die Sonne scheint, der Kühlschrank ist voll, und Garfield ist glücklich und mit sich und der Welt rundum zufrieden. Das ändert sich schlagartig, als er den traurigen Kater Jonah trifft. Denn Jonah ist kreuzunglücklich seit er von seiner Freundin verlassen wurde. Und jeder, der ihm begegnet, wird fortan vom Pech verfolgt. So ergeht es auch Garfield: Er wird von einem Hornissenschwarm gejagt, landet auf der Müllkippe, und sogar ein Meteorit fällt ihm auf den Kopf. Wenn er diese Pechsträhne beenden will, hat Garfield nur eine Chance: Er muss dafür sorgen, dass der traurige Jonah wieder glücklich wird! Am besten, indem er ihn wieder mit seiner Freundin Mindy zusammenbringt. Aber spielt Mindy da mit? Der Hundekeks: Als Nimbus, der kleine Alien-Freund von Garfield und Odie, mit seiner fliegenden Untertasse auf der Erde einen Zwischenstopp einlegt, schenkt er Odie einen ganz besonderen Hundekeks: Einen Keks, den kein Hund jemals auffressen kann, da er sich nach jedem Bissen von selbst wieder erneuert. Doch Nimbus hat nicht bedacht, dass dieser interstellare Hundekeks auf der Erde unerwartete Nebenwirkungen hat, denn fortan benimmt sich jeder Mensch, dem Odie das Gesicht abschleckt, selbst wie ein Hund! Und auch die verwandelten Hunde-Menschen übertragen die merkwürdige Krankheit weiter, die Epidemie breitet sich rasend schnell aus. Nur Garfield scheint dagegen immun zu sein. Doch wie soll ein einzelner Kater eine ganze Stadt retten? Und gibt es überhaupt eine Möglichkeit, die Stadtbewohner von dieser seltsamen Krankheit zu heilen?

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