Die Handlung von "Tod auf dem Nil" beginnt kurz nach den Ereignissen von "Mord im Orientexpress" und bietet zunächst einen kleinen Einblick in die Vergangenheit von Meisterdetektiv Hercule Poirot (Kenneth Branagh). Nach Ausbruch des Ersten Weltkrieges im Jahr 1914 rät der junge Poirot seinem belgischen Vorgesetzten, die Deutschen spontan und ohne Vorwarnung anzugreifen. Der Angriff ist erfolgreich, aber Poirots Kommandant verursacht nach dem Sieg eine Explosion, die in Poirots Gesicht tiefe Narben hinterlässt. Fortan trägt der angehende Detektiv einen ausserordentlichen Schnurrbart, der zu seinem Markenzeichen wird. Jahre später, kurz nachdem er den Mordfall im Orientexpress gelöst hat, trifft Poirot in Ägypten seinen Freund Bouc (Tom Bateman) wieder. Bouc ist mit seiner Mutter Euphemia (Annette Bening) und ihren Freunden unterwegs, um Linnet Ridgeway (Gal Gadot) und Simon Doyle (Armie Hammer) nach ihrer Vermählung in die Flitterwochen zu begleiten. Bräutigam Simon war ursprünglich mit Jaqueline de Bellefort (Emma Mackey) liiert, einer ehemaligen Freundin von Linnet, die dem Hochzeitspaar nun rachedurstig durch Ägypten hinterherreist. Wie Poirot besteigt auch sie die S. S. Karnak, ein Dampfschiff, das Nil-aufwärts die Wunder Altägyptens ansteuert. Aber überall droht Gefahr, und als es an Bord zu einem Mord kommt, bricht Panik aus.

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